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临床试验中分析集

点击次数:5149 发布日期:2015/01/02 来源:admin

在临床试验数据的统计分析中,哪些病人应当包括在内,另外一些病人不应当包括在内,这是分析试验结果时首先要考虑的问题,分析集应当在试验方案的统计部分加以明确说明。
    如果临床试验中所有随机化的病人都符合入组标准而没有一项符合排除标准,试验过程中一切都符合试验方案的要求,没有失访或任何数据缺失,则所有病例都可包括在分析集中。但实际上在临床试验中很难做到。那么,对于这些与方案有所违反的病例,或是在试验中途退出的病例、数据严重缺失的病例是否应当包括在分析集中就是值得十分认真考虑的问题。在试验方案中应当考虑如何减少这些对方案的违反,也要说明对出现违反方案的类型和频数及其处理方法,并描述其对试验结果可能的影响。
分析集的种类:
1、意向性治疗分析集(intention to treat,ITT):是指应当将所有随机化的病人作为所分到处理组的病人进行随访、评价和分析,而不管其是否依从计划的治疗过程。
这种保持初始随机化的做法对于防止偏性是有益的,并且它为统计学检验提供了可靠的基础。但是,在实际工作中却是有困难的。例如,在随机化后发现病人不符合主要的入组标准,病人一次也没有用过试验药物,A组病人吃了B组的药或是在随机化后再没有任何资料等,对这些病例进行分析显然是不合理的。所以ICH GCP认为,意向性治疗实际上仅仅是一个原则。
2、全分析集:鉴于意向治疗的原则在实践中贯彻的困难。ICH E9统计分析指导原则中提出了全分析集(full analysis set,FAS)的概念。
全分析集是指尽可能按意向性治疗原则,所有随机化的病例中以合理的方法尽可能少地排除病例。也就是说,尽可能完整和尽可能按意向性治疗原则包括所有随机化的病例。
(1)违反合法性:是指病人违反了主要的入组标准,不应当进行随机化。
(2)病人未曾用药:如果病人在随机化之后从未用过试验药物,从全分析集中加以剔除是合理的。
(3)没有任何数据:如果病人在随机化之后没有进行测定,因而没有数据,也必须加以剔除。
如果不属于以上情况的,按意向性治疗的原则,这些病人应当包括在全分析中进行分析。这包括有些用过试验药后退出的病人,或者治疗过程中剔除的病人。对于失访病人的处理,应尽可能找到其最终结果。如果追踪不到最终结果,一般情况下可以用CFLO原则或者用复杂的数学模型推算。所谓的CFLO法(carry forward of the last observartion)或LOCF未次观测值转结的方法。由于数学模型的应用比较复杂,所以CFLO法是常用的方法。如果采用数据模型,则对于其所基于的假定需要有明确的说明。这里会用到缺失值的原理,及其不同类型缺失的处理方法。
3、符合方案集:是全分析集中更加符合方案的一部分病例,这部分病例具有以下特征。
(1)完成了预先确定的治疗最小量:在研究方案中应规定,病人服用药物的依从性应当达到方案规定的服用药物的百分之多少为治疗的最小量。如果达不到规定的治疗最小量,则作为重大的违反方案处理而从符合方案集中加以剔除。
(2)主要变量可以测定:如果病人的主要变量不可测定,或缺失,则不能列入符合方案集中。
(3)没有重大的对方案违反:符合方案集并不要求病人百分之百的符合方案。例如,在一个干扰素的治疗慢性肝炎的试验中,主要观察指标为HBVDNA、HbeAg的阴转率,如果发现实验室的检查没有血红蛋白数值,而且无法补齐,那么这只能作为缺失值处理,而不能作为重大的违反方案。但如果服用了试验方案中明确禁用的药物等,则都应当排除在符合方案集之处。
4、安全集:在进行安全性分析时,只要病人用过一次或以上他所在组的药物就应当研究其不良反应或不良事件。国际上比较一致的通用做法是,只要病人用过一次或以上他所在组的药物不管此病人在用药后是否有检查结果的数据都要纳入安全集。这在统计原理方面是有一定问题的,因为这些病人没有检查数据,不能列入不良反应(事件)率的分子中,但列入了分母中,这样就可能缩小了不良反应(事件)率。国内有学者提出应当只包括“至少有一次安全评价的病人”。
 
分析集的比较和应用:
全分析集尽量遵照意向性治疗的原则,尽量保留了随机化病例,因而较能防止偏性并为统计分析提供了可靠的基础。但是,由于应用CFLO等方法,病人的结果有时以疗程中间的数据代替,因而可能使疗效的估计偏低,即比较保守。但这种情况所提供的疗效估计却更近于实际情况(在实践中也会有病人退出治疗),因此全分析集为实际法。
符合方案集能更好地反映试验方案的科学模型,但是由于排除了一部分在治疗中途退出或失落的病人,因而可能夸大了疗效。如果病人对方案的违反与处理有关(如果某组疗效不好或不良反应较多,则病人更易退出),则会有严重的偏倚。
在优效性试验中(为了显示试验药优于对照药的试验)与等效或非劣效性试验(为了显示试验药物疗效相等或比照药疗效不关于某一数量)中,全分析集和符合方案集的作用是不同的,在优效性试验中为了避免由于符合方案集对疗效偏大估计,一般以全分析集作为主要分析集,因为它比较保守,而在等效性或非劣效性试验中所用全分析集一般并不保守。
在证实性(confirmative)试验时,通常应当同时作全分析集和符合方案的分析,从而可以对它们的差异进行讨论和解释。当全分析集和符合方案集得出基本相同的结论时,说明试验结果可靠。当然,如果从符合方案集中排除过多的病例,则试验的可靠性就有问题。
安全集用于安全性的分析,所以不管病人是否包含在符合方案集中,只要病人用过至少一次药物,就应当统计其不良反应或不良事件。
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